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哈佛大学生物工程化建造“内分泌胰腺”!突破糖尿病治疗
发布者:管理员  发布时间:2023-03-02

哈佛大学麻省总医院雷骥团队成功由大网膜制备内分泌胰腺治愈糖尿病,相关成果已于3月2日凌晨在囯际著名权威期刊 《Cell》医学子刊上发表。

糖尿病是一种内分泌疾病,会引起机体多脏器功能障碍。其在全球范围内的患病率正在加速增长,据预测,到2045年,全球患糖尿病人数将由目前4.6亿增长到近7亿,而由此导致的全球经济负担预计将在2030年达到每年2.5万亿美元。糖尿病中约10%的患者为1型糖尿病(T1D),主要是自身的免疫细胞对胰腺中的胰岛β细胞产生攻击,造成胰岛β细胞破坏而胰岛素分泌功能丧失,患者需要终生注射胰岛素而痛苦和生活不方便。尽管近年来血糖监测和胰岛素注射技术有巨大进步,改善了T1D患者的治疗,但也无法完全实现内源性胰岛β细胞提供的精确生理性血糖控制,这些措施仍无法被视为将糖尿病治愈。通过胰岛移植替换β细胞能达到精确血糖控制,这种方法可能会成为T1D治疗的金标准

目前,临床胰岛移植的常规方法是将胰岛由门静脉内注射到肝脏中。然而这种方法在移植后有高达50%以上的胰岛立即死亡,随着时间的推移而逐渐出现移植胰岛功能哀退,并且有可能出现严重并发症。例如由干细胞来源的胰岛移植术后移植物有发生癌变的风险,这种将肝脏作为移植部位的方法就无法仅去除移植物,而患者将因此失去肝脏,这是无法接受的严重临床并发症。而人体腹腔的大网膜是一个血供丰富、容量大,便于手术操作和临床观察,具有免疫保护移植物功能,而且是一个非致命的可以切除的器官,理当是一个胰岛移植的最佳选择。然而在之前非人类灵长类动物(猴)以及人类临床胰岛移植于大网膜的研究中从未实现术后长期完全控制T1D

3月2日凌晨,哈佛大学麻省总医院移植中心Ji Lei(雷骥)团队在囯际著名权威期刊 《Cell 》子刊 《Cell Reports Medicine 》发表题为《Bioengineered omental transplant site promotes pancreatic islet allografts survival in non-human primates》的研究论文(图1)。

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图1


本研究通讯作者:Ji Lei(雷骥)

MD, MSc, MBA, 哈佛大学麻省总院临床胰岛/细胞制备及移植特殊cGMP中心主任(Director of the Human Cell Processing and Transplantation Special Service cGMP Facility, MGH)


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为了突破这一难题,哈佛大学雷骥团队另辟蹊径。采用了由一种重组生物酶与受体血浆发生反应形成可降解的生物基质将所移植的胰岛固定在受体大网膜上从而耐此生存,这一生物工程化过程在体内就功能上创造了一个具有内分泌功能的“胰腺”, 实际上是由大网膜和胰岛固化在一起 而形成的一个生物功能体(图2)。这种策略将大网膜做为移植部位,首次成功实现了T1D病 猴术后完全恢复正常血糖水平,从而有望替代目前常规将肝脏做为移植部位的诸多缺陷。本文第一作者麻省总医院移植中心Helen Deng(邓红萍)MD表示: “实现术后完全血糖控制的疗效归功于这一独特的生物工程方法,它成功帮助了移植胰岛的血管和神经再生,这是在非人灵长类动物模型中首次实现”  。

图2 文献载图:大网膜生物工程化实现内分泌胰腺功能治疗1型糖尿病


本研究第一作者:Helen Deng(邓红萍)

MD, MSc, 哈佛大学麻省总院移植转化医学研究中心。从事生物材料,免疫调节和干细胞治疗糖尿病研究。

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特别邀请雷骥教授同窗成都市第二人民医院肝胆外科主任李广阔教授对这一研究进行点评

成都市第二人民医院肝胆外科主任李广阔教授。医学博士/博士后,教授,主任医师,硕士生导师。

毕业于原华西医科大学和第三军医大学,先后师从张肇达、刘续宝、卢实春、田伏洲、粟永萍等教授及程天民院士,曾受到国内知名ERCP专家张炳印教授、郭学刚教授、冀明教授、龚彪教授、胡冰教授等“手把手”传道授业解惑。任国内多家医学杂志编委和多个学术组织主委、副主委及委员,发表医学论文60余篇。从医30年来,潜心钻研普通外科常见病、多发病的精准手术治疗,尤其在腹腔镜外科和内镜外科等微创外科手术领域有一定造诣,ERCP技术在川渝地区享有声誉。

李广阔教授,请问你对这项技术的创新有何评价?

胰岛移植不像肝脏或者是心脏移植,器官是移植到生理性原位,而胰岛移植是将胰岛移植到人体胰腺器官以外的器官或者部位。前面已提到目前常规将肝脏作为胰岛移植部位的诸多弊端,本研究用生物工程化大网膜来实现其为胰岛移植部位的方法具有重大创新性和临床的意义。它是人类首次在猴这种模型上实现了由一个供者完全治愈一个受者的糖尿病的突破。由于猴与人的生理结构非常相似, 那么在猴模型上所取得的结果就很具有临床转化意义。因而此创新有望将来临床用大网膜作为胰岛移植的常规部位, 可能为糖尿病β细胞替代治疗提供新战略,因此可能改变当前临床胰岛移植的范式。

李广阔教授,干细胞治疗糖尿病目前已有很多报道,请问你对本研究成果在这方面的应用有何评价?

这是一个非常好的问题。 由干细胞来源的具有胰岛素分泌功能细胞的研发在近几年取得了突破性的进展.随着干细胞来源的胰岛再生技术的日渐成熟,这项研究的意义愈加突出。 据公开的报道显示,哈佛大学麻省总医院雷骥和James Markmann医生团队已经首次在猴模型上以及临床实验都实现了由人干细胞来源的胰岛移植而成功长期治愈1型糖尿病。相关重大突破性结果已于2021年6月在美国器官移植大会及同年11月在国际胰腺和胰岛移植大会上首次分别报告。虽然这些干细胞胰岛再生技术的突破可以解决胰岛来源稀缺的问题,提供无限的移植组织,更多糖尿病人可受益。但由于干细胞来源的胰岛可能会生长肿瘤,且目前已有临床术后肿瘤发生并转移的报道,因此像以前那样把肝脏作为移植部位就具有潜在的风险。如果当所移植的胰岛发生癌变时就不能仅去除胰岛,而必须将肝脏一同切除。而大网膜作为移植部位就有特殊的优越性,因为它易于监测,手术后如移植细胞或者组织发现瘤变,可将网膜与移植组织一同切除因为大网膜不是一个重要的生命器官。 在干细胞来源的胰岛的成瘤性风险尚未得到彻底解决之前,网膜作为胰岛移植部位的优点就显得尤为突出。此外,此种生物工程化大网膜的方法将有望让大网膜成为诸多其它非胰岛细胞移植的载体,尤其是用由基因工程改建的细胞来治疗诸多内分泌、遗传及血液因子缺乏的疾患。据今日麻省总医院的新闻报道了解基于此项研究成果的临床实验正在筹备中。本研究的创新方法已申请美国专利。


文章链接https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(23)00051-4

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